רפואה, חברי המרכז

שם תחומי מחקר
פרופ' רון אונגר
03-531-8124
אתר אינטרנט

ביולוגיה חישובית עוסקת באינטראקציה בנושאים שונים בין מערכות ביולוגיות ותהליכים חישוביים. אנו עוסקים בעיקר בחקר המבנה של מולקולות ביולוגיות. המבנה של חלבונים למשל יכול לספק מידע חשוב להבנת התיפקוד שלהם. השיטות הניסיוניות לקביעת מבנה של חלבונים דורשות זמן רב, כך שיש חשיבות רבה לפיתוח שיטות חישוביות שיאפשרו לנבא את מבנה החלבון. למרות שיש הוכחות רבות לכך שהאינפורמציה לתהליך הקיפול נמצאת כולה ברצף חומצות האמינו, הרי התהליך שבו רוכשת השרשרת הלינארית את המבנה שלה עדיין אינו ברור. מתוך התבוננות במבנים החלבוניים הידועים ומתוך השערות לגבי תהליך הקיפול אנו מנסים לפתח שיטות חישוביות שיאפשרו לנו לבצע במחשב "קיפול" של חלבונים למבנה הנכון. שיטת חישוב המתבססת על אלגוריתמים גנטיים שפיתחנו, נראית כבעלת פוטנציאל רחב לפתרון בעיות שונות בתחום זה. 

פרופ' אהוד בנין
03-531-7288
אתר אינטרנט

ביופילמים מיקרוביאלים מעורבים במספר מחלות כרוניות וכן גורמים לזיהום של התקנים רפואיים. העמידות המוגברת של ביופילמים למערכת החיסון ולחומרים אנטיביוטיים מקשה על היוכלת לטפל בהם. בשנים האחרונות עם התפתחתן של שיטות  מיקרוסקופיה וכלים מולקולרים חלה התקדמות ביכולתנו לחקור ביופילמים. המחקר במעבדתי מתמקד בהבנת הסגנלים והתהליכים המביאים להתפתחות ביופילמים מיקרוביאלים. דגש רב ניתן להבנת המנגנונים המעניקים לביופילם עמידות מוגברת בפני תנאי עקה והרג (לדוגמא דיסינפקציה כימית  וטיפול מיקרוביאלי) וכן למציאת דרכים חדשות לטיפול ומניעת היוצרותם.  המחקר מתבסס על שימוש במגוון רחב של ביוראקטורים המאפשרים גידול מבוקר ורפרדוסבלי של ביופילמים ומעקב בזמן אמת וללא פגיעה בדוגמא. בנוסף משולבות שיטות מיקרוסקופיה וכלים מולקולרים מתקדמים (כדוגמאת DNA arrays ) המאפשרים אפיון מקיף של הביופילם אופן הווצרותו ותגובתו לטיפולים שונים. 

נושאי המחקר במעבדה כוללים:

  • הבנת השפעת ברזל על התפתחות ופירוק ביופילם
  • הבנת מנגנוני העמידות האנטימיקרוביאלית של ביופילמים
  • הבנת אינטרקציות ותקשורת בין מיני חיידקים שונים באופן חופשי ובביופילמים
  • זיהוי חומרי טבע בעלי פעילות אנטי-ביופילם
  • פיתוח חומרים מעכבי מטבוליזם של ברזל כחוומרי אנטי-ביופילם
  • פיתוח משטחים מונעי ביופילים
  • מיקרוביולוגיה של אלמוגים בדגש על מחלות חיידקיות (בשיתוף עם פרופ' מעוז פיין)
פרופ' חיה ברודי
03-531-8266
אתר אינטרנט
  • חקר תפקידו של האנזים protein kinase C בבקרת גדילה, התמינות  ואפופטוזיס של  תאים.
  • הבנת המנגנונים המולקולריים הקשורים בהתפתחות גידולי מח.   חקר מנגנוני מעבר סיגנל בתא וזיהוי חלבונים וגנים המתבטאים בגידולים אלו;    פתוח מודלים in vivo   ו- in vitro של גידולי מח; פתוח שיטות חדישות לאבחון  וטפול בגידולי מח; חקר תפקידם של   stem cellsבהתפתחות גידולי מח והשימוש בהם ככלי לתראפיה גנטית.
  • האינטרקציה ההדדית בין מערכת העצבים ומערכת החיסון ותפקידה בפעילותם של תאי עצב  ותאי גליאה במצבים פיזיולוגיים ופתולוגיים.
ד"ר דורון גרבר
03-7384508
אתר אינטרנט

השימוש בטכנולוגיה המיקרופלואידית במחקר הביולוגי


שטחי מחקר רבים, כגון הביולוגיה המערכתית, דורשים פיתוח והטמעה של טכנולוגיות חדשות המאפשרות תפוקת מידע גבוהה ויכולת מדידה מדויקת של מערכות גדולות. אחת הטכנולוגיות החדישות הנותנות מענה לדרישות אלו היא הצ'יפ המיקרו-פלואידי (microfluidics) המאפשר ביצוע מערכי ניסוי בעלי תפוקת נתונים גבוהה כגון: סקירה של נתונים ביוכימיים, ביופיזיקליים ותאיים. הצ'יפ המיקרופלואידי המשולב (microfluidic large-scale integration) מכיל מערך מיקרופלואידי בשילוב עם אלפי שסתומים מיקרו-מכנים ומשמש ביעילות במגוון שיטות המחקר הביולוגיות הקלאסיות כדוגמת, שיבוט, PCR, יצירת חלבונים In-Vitro, סקירת תרופות, סינטזה של מולקולות קטנות, מחקר אינטראקציות בין חלבונים וקריסטלוגרפיה. השימוש בצ'יפ בשיטות אלו מקצר באופן משמעותי את זמן הריאקציה, מעלה את הרגישות, מאפשר ביצוע של מספר רב של ריאקציות בו זמנית וכמובן, מפחית את כמויות הריאגנטים הנדרשים לניסוי ובכך מצמצם באופן משמעותי את עלויות הניסוי.

אחת האפליקציות המבטיחות ביותר של הטכנולוגיה המיקרו-פלואידית כוללת שימוש בפלטפורמה זו כדי לסרוק רשתות של אינטראקציות בין חלבונים בשיטה הנקראת PING) (protein interaction network generator . בשיטה זו משתמשים במתקן הכולל אלפי תאי ריאקציה אשר מתוכנתים בנפרד באמצעות שימוש בטכנולוגית ה - microarray. הצמדה של מתקן מיקרו-פלואידי לצי'פ microarray יוצרת בכל תא מערכת נפרדת המכילה חומר בודד שיכול להיות חלבון, DNA, מולקולות קטנות (אפילו ננו-חלקיקים) או מספר חומרים בעלי אינטראקציה משותפת, שהודפסו בתא. באופן זה ניתן להריץ על אותו צ'יפ מספר רב של ריאקציות מבלי שתהיה אינטרקציה בין ריאקציה אחת לשניה.


במעבדתינו מעוצבים מתקנים מיקרו-פלואידיים משולבים המאפשרים בחינת האינטראקציות בין חלבון מוגדר לספריית חלבונים, DNA או RNA. אנו מעוניינים לחקור כיצד נגיפים "חוטפים" את התא המאכסן ומשתלטים על המערכות התאיות. כדי לענות על שאלה זו אנו מנסים ליצור מתקן מיקרופלאידי משולב בו יבוטא חלק נכבד מהפרוטאום האנושי ויאפשר מיפוי של אינטראקציות עם חלבונים ויראליים. הצ'יפ המיקרופלואידי הנ"ל ישמש למספר מחקרים:


1. סריקת האינטראקציות בין החלבונים האנושיים לחלבוני נגיף ה - Hepatitis C (HCV):נגיף זה הינו בעל RNA חד גדילי המקודד לפולי פרוטאין גדול שנחתך ל- 10 חלבונים, מבניים ולא מבניים. כל ששת החלבונים הלא מבניים חיוניים לתהליך השכפול של הנגיף ולפיכך גילוי האינטראקציות שלהם עם חלבוני המאכסן יכול לעזור במציאת אתרי מטרה לתרופות חדשות.


2. בחינת תהליך הדה-מתילציה בגנום האנושי: למתילציה של DNA חלק חשוב בתהליכים תאיים רבים באקריוטים ובפרוקריוטים. באקריוטים עילאיים, מתילציה של CpG ידועה כמעורבת בהתמיינות תאים ובביטוי חלבונים. על אף שהרצפים המקודדים לחלבונים האחראיים למתילציה הופקו ושובטו, התהליך האנזימתי האחראי לדה-מתילציה עדיין אינו מובן ברובו. אנו מקווים שבאמצעות הטכנולוגיה המיקרו-פלואידית נוכל להבין תהליך זה.


3. הגדרת רצף ה- DNA שאליו נקשרים חלבונים ספציפיים ועוצמת הקישור: למטרה זו פיתחנו מערך רצפי DNA המכסה את כל שמיניות הנוקליאוטידים האפשריים. באמצעות שילוב מערך זה עם מתקן מיקרו-פלואידי אנו יכולים למדוד באופן איכותי וכמותי את הקשר בין חלבונים שונים ל- DNA.


מחקרים אלו יעזרו להבנת תהליכים ביולוגיים מורכבים אלו והינם בעלי השלכות קליניות נרחבות.

 

 

ד"ר אייל הנדל
אתר אינטרנט
פרופ' אריה וייס
03-531-7638
אתר אינטרנט

 

  • מיקרוסוקופיית אור עבור יישומים ביולוגיים
  • מיקרוסקופיה של תאים חיים
  • עיבוד וניתוח תמונות במיקרוסקופיה
פרופ' ג'אן-פאול ללוש
03-531-8324
אתר אינטרנט
פרופ' שולמית מיכאלי
03-5318068
אתר אינטרנט
ד"ר יוסי מנדל
972-3-7384234
אתר אינטרנט
פרופ' שלמה מרגל
03-531-8861
אתר אינטרנט
ד"ר דורון נוה
03-531-4657
אתר אינטרנט
פרופ' אורי ניר
03-531-7794
אתר אינטרנט

המעבדה  עוסקת בחקר מולקולארי ותאי של מחלות  סרטניות ודלקתיות.  במסגרת זו נחקרים במעבדה הנושאים הבאים:

  • המאמץ בחקר מחלות סרטניות מתמקד הן ברובד הבסיסי והן בתחום הביוטכנולוגי יישומי. בתחום הבסיסי אנו חוקרים את מנגנון ייצור האנרגיה בתא הסרטני ובמאפיינים המבדילים אותו מתא נורמלי. מאמץ זה הביא לזיהוי חלבון (FerT ) המשתתף במערך ייצור האנרגיה של התא הסרטני אולם אינו קיים בזה של תאים נורמליים. מקורו של חלבון זה בתאי זרע שם הוא מאפשר ייצור יעיל של אנרגיה. נראה כי תאי הסרטן "אמצו" כלי יעיל זה אשר לא נמצא בתאים בריאים (להוציא תאי זרע) כדי ליעל ייצור האנרגיה בהם. אנו לומדים עתה באלו מנגנונים תורם האנזיםFerT    ליצור האנרגיה בתא הסרטני. במקביל פיתחנו מעכב סינתטי קטן מולקולארי אשר פוגע באופן ממוקד בפעילותו שלFerT  . חומר זה המכונה "אמיציל" גורם למותם של תאים סרטניים ביניהם גם תאים "אלימים" אשר הפכו לגרורות. זאת בלא שחומר זה ממית תאים נורמליים. "אמיציל" נמצא עתה בניסויי חיות כדי לבחון התאמתו לתרופה חדשה כנגד מחלות סרטניות. אנו נמצאים בתהליך של פיענוח המנגנונים התאיים המושפעים על יד אמיציל ומה מבדיל אותם מנתיבים מקבילים בתאים נורמליים.

  • פרויקט נוסף במעבדה עוסק בחקר במחלות אוטו-אימוניות כרוניות. אנו מתמקדים בשלב זה בלימוד מנגנונים הקשורים להתפתחות לדלקות מעיים כרוניות:Colitis   ו-Crohn's . בשימוש בשיטות של מניפולציות גנטיות עלה בידינו לייצר במעבדה עכבר עמיד להתפתחותColitis . כלי זה אפשר לנו לזהות גן מפתח המקודד לחלבון-TMF/ARA160 והמבקר תהליכים דלקתיים שכיחים במעי אשר עשויים להתפתח לגידולים סרטניים. אנו חוקרים עתה כיצד משפיע TMF/ARA160 על רגישות יונקים לדלקות כגון Colitis   ו-Crohn's .

  •  נושא נוסף הנחקר במעבדה קשור בעמידות תאי מח עצביים לתנאי עקה. לנושא חשיבות רבה שכן נודעות לו השלכות על הבנת הגורמים המולקולאריים התורמים לפגיעה בתאי עצב תחת תנאי עקה כגון חוסר בחומרי מזון וחמצן בעקבות אירוע מוחי. בשימוש במבחנים שונים זיהינו חלבון המכונהTRNP  המסייע לתאי עצב לשרוד מצב של העדר חומרי מזון. חלבון זה מצוי בגרעין תאי עצב והוא מפעיל מערך ביטוי גנים כתגובה לתנאי עקה. אנו לומדים עתה מהן הרשתות המולקולאריות המופעלות על ידי מבקר שעתוק זה. תוצאות המחקר צפויות להעמיק הבנתינו במנגנונים אשר יאפשרו מזעור נזקים לתאי עצב אשר נחשפו לתנאי עקה שונים.

לסיכום ניתן לומר כי הפרויקטים השונים במעבדה מחברים בין מחקר בסיס לבין מחקר ביו-רפואי בעל השלכות של התמודדות עם מחלות שונות באדם. 

פרופ' רחלה פופובצר
03-531-7509
אתר אינטרנט
  • סנסורים חכמים ממוזערים לאפליקציות ביולוגיות ורפואיות
  • פיתוח מערכות המשלבות מיקרואלקטרוניקה וביולוגיה ומערכות ממוזדערות על שבב
  • פיתוח שיטות לדימות ביולוגית ברמה מולקולרית
  • פיתוח ממשק שבב/תאי-עצב.
 
ד"ר יואב פז
03-531-7968
אתר אינטרנט

מעבדתנו מתעניינת בתעלות מסוג Cys-loop receptors המופעלות על ידי נוירוטרנסמיטרים כגון: אצטילכולין, סרוטונין ,מא - אמינובוטירט ,(GABA) גליצין, היסטמין או גלוטמט .קישור הנוירוטרנסמיטר לאתר הקולטן שפונה לסביבה החוץ תאית גורם לפתיחת תעלה המחוברת פיזית לאתר הקולטן. מאחר ותעלות אלו יושבות בדופן התא,פתיחתן גורמת לזרימה מהירה של יונים בעלי מטען חשמלי דרך קרום התא. זרימת יונים זו אחראית לשינוי במתח החשמלי של דופן התא ולכן משפיעה ישירות על קצב העברת אותות חשמליים לאורך מסלוליים עצביים. לפיכך, לתעלות מסוג Cys- loop receptors תפקיד פיזיולוגי הכרחי לפעילותנו היומיומית, מתנועת איברים עד לתהליכים קוגניטיביים כלמידה וזיכרון. שיבוש פעולתן של תעלות מהסוג הנ"ל גורם למצבי מחלה, למשל: אפילפסיה ,תסמונת המעי הרגיז, התמכרות לניקוטין, תגובות בהלה מוגזמות לגירויים מסוימים, ועוד .

באופן יותר פרטני , המחקר במעבדתנו מתמקד בכיוונים מולקולאריים כדלקמן :

  • יוונים ביו - פיסיקאליים הכוללים למידת מנגנוני השוערות של התעלות הנ"ל, למידת מנגנוני החדירות והסלקטיביות היונית של התעלות הנ"ל, למידת המנגנון המבני שמצמד בין תנועות באתר הקישור של הנוירוטרנסמיטר לתנועות פתיחה וסגירה של התעלה .
  • כיוונים פרמקולוגיים הכוללים: א) למידת התכונות המבניות והכימיות המאפשרות לתעלות הנ"ל להבחין בין מולקולות שונות, למשל, נוירוטרנסמיטרים, מעכבים תחרותיים, מעכבים לא תחרותיים ומודולטורים אלוסטריים, ו- ב) מציאה ו/או עיצוב חומרים המסוגלים לווסת את הפעילות של התעלות הנ"ל.

במעבדתנו נעשה שימוש בטכניקות המשלבות ביולוגיה מולקולארית ברמת הדנ"א, הנדסת חלבונים, ניקוי חלבונים, גיבוש חלבונים, מדידות ביוכימיות של קישור מולקולות לקולטן, מדידות אלקטרו - פיזיולוגיות לאפיון זרמים יוניים ותרגומם לזרמים חשמליים ומודלים מבניים ממוחשבים .

פרופ' אריה פרימר
03-531-8610
אתר אינטרנט

כימיה של חמצן משופעל.

  1. סינתיזה של אולפינים מתוחים ופוטוחמצונם על ידי חמצן טריפלטי וסינגלטי.
  2.  הכימיה האורגנית של צורוני חמצן משופעל בתווך אורגני, ובתוך הדו-שכבה ליפיזומאלית וביו-ממברנאלית.
  3. הכנת פוליאמידים יציבים תרמית-חמצונית לשימוש באוירונים וחלליות.
  4. הכנה, אפיון וניטרול של חומרים עתירי אנרגיה ירוקים בעלי רגישות נמוכה
ד"ר עמית צור
03-738-4541
אתר אינטרנט

המעבדה לחקר מחזור החלוקה והגדילה בתאי יונקים

מחזור התא הוא תהליך חד כיווני ומבוקר להפליא המאפשר את שימור המטען הגנטי. בכדי שהתא ישמר אף את גודלו, ומכאן את תפקודו, עליו לגדול במהלך מחזור חייו באופן שיוביל להכפלתו. על כן יש להניח כי קיים קשר פעיל בין מסלול חייו של תא מתחלק לבין מחזור גדילתו. קשר זה כלל לא אופיין בתאי יונקים, אך סביר להניח שיתבצע בשלב G1 של מחזור התא, שלב בו בוחן התא אותות גדילה מן הסביבה וקובע האם פניו למחזור חלוקה נוסף או לחילופין לעצירה ו/או התמיינות. שלב G1 מתאפיין בגדילת התא, אולם הבסיס המולקולרי הקושר תהליך מטאבולי זה למחזור התא אינו ברור. עוד ידוע כי קיימת שונות גדולה באורכו של שלב G1 בין תאים ממקורות רקמתיים שונים, משעות בודדות ועד עשרות שעות, גם בתנאי גדילה אופטימאליים. מקור שונות זו ויחסו לגדילת התא אינו ידוע.

 

המעבדה עוסקת בחקר מחזור החלוקה והגדילה והקשר בין מסלולים אלה בתאי יונקים. מחקר זה משלב שיטות אופטיות ואחרות למעקב בו זמני אחר מחזור החלוקה והגדילה בתאים חיים. ממדידות אלה ניתן ללמוד אם, מתי וכיצד מחזור הגדילה והחלוקה אחוזים זה בזה. בנוסף, מגוון גישות מולקולאריות וביוכימיות כמותיות יסייעו במיפוי מולקולרי של שלב G1 תוך התיחסות לגדילת התא, ובחקר פירוק חלבונים מבוקר וחשיבותו בבקרת שלב זה. עוד עוסקת המעבדה בפיתוח וישום שיטות מיקרומטריות מתקדמות לזיהוי ואפיון חלבוני מחזור התא שטרם נחקרו.

ד"ר תומר קליסקי
03-738-4656
אתר אינטרנט

גנומיקה ברמת התא הבודד עם יישומים לחקר תאי גזע, רפואה רגנרטיבית וחקר הסרטן 

פרופ' ירון שב-טל
03-531-8589
אתר אינטרנט

ארגון גרעין התא בזמן תהליכי התמיינות

תחום המחקר אשר מתמקד במבנה הפנימי של גרעין התא התפתח בצורה משמעותית ביותר בעשור האחרון. ברור כעת כי לסדר הפנימי בגרעין, מרמת סידור הכרומוזומים במרחב גרעין התא ועד מיקומם של חלבונים גרעיניים באזורים ספציפיים בגרעין (Nuclear domains), יש משמעות מכרעת בתהליכי ביטוי גנים במצבים נורמליים ומצבים סרטניים. בנוסף, ידוע כי המולקולות והמבנים המצויים בגרעין נמצאים בתנועה מתמדת וכי הדינמיקה שלהם קשורה במצב הפיזיולוגי של התא. לדוגמא, בתהליכי התמיינות של תאים ממערכת הדם מתרחשים שינויים דרמטיים בפרופיל התבטאות גנים בגרעין התא יחד עם שינויים במבנה הכרומטין והארגון הפנימי של הגרעין.

בכדי ללמוד על הקשרים בין התהליכים הארגונים הדינמיים המתרחשים בגרעין ובין תהליכי ביטוי גנים המתרחשים בזמן התמיינות, ייבחנו אלמנטים שונים במבנה הגרעין בשיטות מיקרוסקופיות ייחודיות למעקב אחרי חלבונים פלורוסנטים בתאים חיים. הגישה המחקרית תכלול גם שיבוט גנים וביטויים בצורה רקומביננטית בתאים אנימליים, יחד עם שיטות ביוכימיות לאפיון מודיפיקציות ביוכימיות בחלבונים וניקוי חלבונים.

המחקר יתמקד בשאלות הקשורות להתבטאות גנים ולארכיטקטורה של הגרעין בזמן התמיינות בשלוש רמות:

1. חקר השינויים התוך-גרעיניים המתרחשים בדינמיקה של גנים, חלבוני כרומטין (chromatin) ו-RNA  בזמן התמיינות בתאים חיים:

  • אנליזה של תנועת גנים ותנועה של mRNA בזמן התמיינות.
  • מיקום הגנים במרחב הגרעין וביחס למעטפת הגרעין ולאזורים פעילים או מושתקים של הגרעין.
  • בדיקת אקראיות (stochasticity) בזמן פעילות גנים הקשורים להתמיינות.
  • אנליזה של הדינמיקה של חלבונים גרעיניים בכלל ושל חלבוני כרומטין בפרט ושינויים ביוכימיים במבנה הכרומטין בתהליכי התמיינות.
  • ניקוי קומפלקסים של חלבון-mRNA (mRNPs).

2.   חקר השינויים בדינמיות ובסדר הפנימי של הגרעין (nuclear domains) והגרעינון בזמן  התמיינות.

3.   חקר התהליכים הביוכימיים האחראים לשינויים מבניים במעטפת הגרעין בתהליכי התמיינות.  

פרופ' אורית שפי
03-531-7079
אתר אינטרנט
  • ניתוח התפתחות מערכת העצבים: עיבוד תמונות  וניתוח רשתות
  • הנדסת רקמות: פיתוח שתלי עור המאפשרים שיקום של עצבוב העור
  • פיתוח כלים הנדסיים להחדרת חומרים שונים לרקמה ברזולוציה מיקרונית
  • פיתוח ממשק שבב/תאי עצב